本发明涉及一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法。该方法包括：以甲氨基阿维菌素为原料，在极性溶剂A中溶清后加磷酸，在甲苯中析晶得甲氨基阿维菌素磷酸盐，再以水溶解后，加入酯类溶剂B，调pH值静止分层、真空浓缩得精品甲氨基阿维菌素游离碱，再与苯甲酸在甲基叔丁基醚中成盐，得高含量的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。本发明方法工艺简单，可工业化大规模生产，产品纯度较高，用于制备高端制剂。
1.一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，包括步骤如下：（1）在温度20℃～25℃，将原料甲氨基阿维菌素加入溶剂A，搅拌溶清，滴加磷酸与溶剂A的混合溶液，搅拌反应0.5～1h；然后加入甲苯搅拌析晶1h；降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤；真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐；其中，甲氨基阿维菌素原料：溶剂A总量：甲苯质量比为xa01:3～6:xa010～15，甲氨基阿维菌素与磷酸摩尔比为1:xa01～2；所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈之一或组合。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐加入水中，搅拌溶解；加入溶剂B搅拌均匀，氢氧化钠溶液调pH值为6～8，xa0静止分层1～3h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱；其中，甲氨基阿维菌素磷酸盐:水:溶剂B质量比为1:xa010～15:xa06～8；所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱加入叔丁基甲基醚中，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸，搅拌反应2～5h,向反应液中滴加正己烷，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h，过滤，滤饼用正己烷洗涤1～2遍，真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品；其中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为1:1.0～1.2，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1:xa04.5～5.5:xa09～11。
2.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于，步骤（1）中，甲氨基阿维菌素:xa0溶剂A总量:xa0甲苯质量比为1:xa04～4.5xa0:12。
3.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于，步骤（1）中的甲氨基阿维菌素与磷酸的摩尔比为1:xa01.2。
4.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于，步骤（1）中磷酸溶液浓度为14-16wt%。
5.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于，步骤（2）中，甲氨基阿维菌素磷酸盐:水:溶剂B质量比为1:xa012:xa07。
6.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于，步骤（2）中，所述真空浓缩温度为50～55℃。
7.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于，步骤（3）中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为1:xa01.1，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1:xa05:xa010。
8.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于，步骤如下：（1）xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0在温度20℃～25℃，将含量62-65wt%的甲氨基阿维菌素200kg加入到800kg乙腈中，搅拌溶清；反应液中滴加17kg磷酸与100kg乙腈配制的混合溶液搅拌反应0.5～1h；加入甲苯2400kg搅拌析晶1h，降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg，HPLC含量90.3%；（2）xa0xa0xa0将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg搅拌均匀；用浓度30wt%的氢氧化钠溶液调pH值为6～8，静止分层1～3h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg，HPLC含量96.5%；（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2～5h,向反应中滴加正己烷1020kg，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h，离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐109kg。技术领域
本发明涉及一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，属于农药原料药技术领域。
背景技术
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(简称甲维盐)是通过阿维菌素合成的一种新型高效杀虫杀螨剂,特别对鳞翅目害虫有极高的生物活性,具有毒性低、残留少、无公害等特点,因而被广泛使用于农业生产。中国专利文件CN103012525A提供了一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，首先将阿维菌素加入到二氯甲烷溶液中，在-20℃～-15℃条件下，加入复合氧化试剂，得到的同步氧化产物，加入七甲基二硅氮烷，在0～40℃条件下反应30min～90min，得到C4”=O被选择性亚胺化的中间体；在-10℃～0℃条件下，以乙醇为溶剂，硼氢化钠为还原剂，反应1～4h，得到甲胺基阿维菌素；最后加入苯甲酸成盐得到甲维盐。该方法反应时间短，易操作，生产成本低，甲维盐产率为41.1%～61.2%，纯度为48.3-62.5%。甲氨基阿维菌素苯甲酸盐原料国内外含量控制标准基本都在70%以下，产品纯度较低，不能满足高端制剂需求。少量需要纯度较高产品时，在采用过硅胶柱纯化，该纯化方法成本高，且无法实现大量工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，可获得成本低、纯度高的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，解决大规模工业生产高纯度甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的瓶颈问题。术语说明：HPLC：高效液相色谱，产品含量测定方法，常用的表达为“HPLC含量%”。本发明的技术方案如下：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，包括步骤如下：（1）在温度20℃～25℃，将甲氨基阿维菌素加入溶剂A，搅拌溶清，滴加磷酸与溶剂A的混合溶液，搅拌反应0.5～1h；然后加入甲苯搅拌析晶1h；降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤；真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐；其中，甲氨基阿维菌素原料：溶剂A总量：甲苯质量比为1:（3～6）：（10～15），甲氨基阿维菌素与磷酸摩尔比为1:（1～2）；所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈之一或组合。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐加入水中，搅拌溶解；加入溶剂B搅拌均匀，氢氧化钠溶液调pH值为6～8，静止分层1～3h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱；其中，甲氨基阿维菌素磷酸盐：水：有机溶剂质量比为1:（10～15）:（6～8）；所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱加入叔丁基甲基醚中，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸，搅拌反应2～5h,向反应液中滴加正己烷，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h，过滤，滤饼用正己烷洗涤1～2遍，真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品；其中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为1:(1.0～1.2)，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1：（4.5～5.5）：（9～11）。本发明所得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品HPLC方法测定含量大于95%。质量百分比。优选的，步骤（1）中甲氨基阿维菌素与溶剂A的质量比1:3-5。根据本发明优选的，步骤（1）中，甲氨基阿维菌素：溶剂A总量：甲苯质量比为1:（4～4.5）:12。根据本发明优选的，步骤（1）中所述的溶剂A为乙腈。根据本发明优选的，步骤（1）中的甲氨基阿维菌素与磷酸的摩尔比为1:1.2。根据本发明优选的，步骤（1）中磷酸浓度为14-16wt%。根据本发明优选的，步骤（2）中所述的溶剂B为乙酸乙酯。根据本发明优选的，步骤（2）中，甲氨基阿维菌素盐：水：溶剂B质量比为1:12:7。根据本发明优选的，步骤（2）中，静止分层时间为1h。根据本发明优选的，步骤（2）中，所述真空浓缩温度为50～55℃。根据本发明优选的，步骤（3）中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为1:1.1。根据本发明优选的，步骤（3）中，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1:5:10。根据本发明优选的，步骤（1）、（3）中所述真空烘干产品的温度为30℃。本发明所用甲氨基阿维菌素原料为市购原料，或者按现有技术制备的甲氨基阿维菌素粗品，甲氨基阿维菌素原料含量一般在50-68wt%。根据本发明，一个优选的方案为，一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，步骤如下：（1）在温度20℃～25℃，将含量62-65wt%的甲氨基阿维菌素200kg加入到800kg乙腈中，搅拌溶清；反应液中滴加17kg磷酸与100kg乙腈配制的混合溶液搅拌反应0.5～1h。加入甲苯2400kg搅拌析晶1h，降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤。30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg，HPLC含量90.3%。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg搅拌均匀。用浓度30wt%的氢氧化钠溶液调pH值为6～8，静止分层1～3h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg，HPLC含量96.5%。（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2～5h,向反应中滴加正己烷1020kg，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐109kg。HPLC含量97.6%。本发明以甲氨基阿维菌素粗品为原料，在极性溶剂A与甲苯的等溶剂中精制为甲氨基阿维菌素磷酸盐，再以水为溶剂，搅拌溶解后，加入酯类溶剂B，调pH值将甲氨基阿维菌素萃取至有机相，真空浓缩得到精品甲氨基阿维菌素，最后再与苯甲酸在甲基叔丁基醚中成盐，得到含量较高的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐纯品。本发明的有益效果：1、为了解决现有技术中高纯度甲氨基阿维菌素产品的工业生产难题，本发明首先提出了一种新的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，本方法可以大大提高产品的纯度，所得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品HPLC含量可达97%以上，适于配制高端制剂。2、本发明的精制方法采用了较为简单的工艺，相对于过硅胶柱纯化方法成本大大降低低，且能够方便地进行大规模工业化生产。工艺重复性好，所得产品质量稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。实施例中使用的甲氨基阿维菌素原料，含量64wt%，市场购买。磷酸浓度为14.5wt%。实施例1一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下：（1）保持温度20℃～25℃，将甲氨基阿维菌素200kg加入800kg乙腈中，搅拌溶清。反应液中滴加17kg磷酸与100kg乙腈配制的混合溶液，搅拌反应0.5～1h。加入甲苯2400kg搅拌析晶1h，降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤。30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg，HPLC含量90.3%。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg搅拌均匀。用30wt%浓度的氢氧化钠溶液调pH值为6.8，静止分层1.5h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg，HPLC含量96.5%。（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2～5h,向反应中滴加正己烷1020kg，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐109kg。HPLC含量97.2%。实施例2一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下：（1）保持温度20℃～25℃，将甲氨基阿维菌素200kg加入600kg乙腈中，搅拌溶清。反应液中滴加28.3kg磷酸与100kg乙腈配置的混合溶液，搅拌反应0.5～1h。加入甲苯2000kg搅拌析晶1h，降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤。30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐165kg，HPLC含量88.4%。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐165kg加入1650kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯990kg搅拌均匀。30wt%浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7，静止分层1h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱110kg，HPLC含量95.5%。（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱110kg加入叔丁基甲基醚495kg，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸14.0kg，搅拌反应2～5h,向反应中滴加正己烷990kg，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐110kg。HPLC含量96.8%。实施例3一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下：（1）保持温度20℃～25℃，将甲氨基阿维菌素200kg加入1000kg乙腈中，搅拌溶清。反应液中滴加14.2kg磷酸与100kg乙腈配置的混合溶液，搅拌反应0.5～1h。加入甲苯3000kg搅拌析晶1h，降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤。30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐158kg，HPLC含量90.4%。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐158kg加入2370kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1264kg搅拌均匀。30wt%浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7.5，静止分层2.5h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱109kg，HPLC含量94.8%。（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱109kg加入叔丁基甲基醚599.5kg，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸16.8kg，搅拌反应2～5h,向反应中滴加正己烷1199kg，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐112kg。HPLC含量95.5%。实施例4一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下：（1）保持温度20℃～25℃，将甲氨基阿维菌素200kg加入800kg甲醇中，搅拌溶清。反应液中滴加17kg磷酸与100kg甲醇配置的混合溶液，搅拌反应0.5～1h。加入甲苯2400kg搅拌析晶1h，降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤。30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐163kg，HPLC含量91.2%。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐163kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸异丙酯1127kg搅拌均匀。30wt%浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7，静止分层3h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱105kg，HPLC含量95.5%。（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱105kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2～5h,向反应中滴加正己烷1020kg，2～3h滴加完毕，搅拌反应2～3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐110kg。HPLC含量97.5%。实施例5一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下：（1）保持温度20℃～25℃，将甲氨基阿维菌素200kg加入800kg乙醇中，搅拌溶清。反应液中滴加17kg磷酸与100kg乙醇配置的混合溶液，搅拌反应0.5～1h。加入甲苯2400kg搅拌析晶1h，降温至-5℃～5℃，搅拌5～6h，离心，滤饼用-5℃～5℃甲苯洗涤。30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐160kg，HPLC含量93.3%。（2）将步骤（1）中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐160kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸丁酯1127kg搅拌均匀。30wt%浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7.5，静止分层1.5h，分离有机相，35～65℃真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg，HPLC含量95.6%。（3）将步骤（2）中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20～25℃，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2～5h,向反应中滴加正己烷1020kg，2～3h滴加完毕，搅拌反应2.5h。离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30℃真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐105kg。HPLC含量97.1%。